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薬学部  /
薬学科

 ハットリ   ナオキ   (男)
 服部    尚樹   教授
 Naoki   HATTORI

■兼務所属(本学内)
総合科学技術研究機構   /
理工学研究所
総合科学技術研究機構   /
創薬科学研究センター
OIC総合研究機構   /
医療経営研究センター
生命科学研究科
薬学研究科
■出身大学院・出身大学他
1983/03  京都大学  医学部  卒業
1990/03  京都大学大学院  医学研究科  内科系  博士課程  修了
■取得学位
医学博士 (京都大学)  
■職歴
1983/06-  京都大学医学部附属病院内科研修医
1984/06-  大阪北野病院内科医員
1990/04-  神戸市立中央市民病院内分泌糖尿病内科副医長
1995/10-1996/03  関西医科大学薬理学講座特別研究員
1996/04-1997/03  関西医科大学薬理学助手(薬理学担当)
1997/04-2003/04  関西医科大学薬理学講師(薬理学担当)
2003/05-2009/03  関西医科大学薬理学助教授(薬理学担当)
2009/04/01-  立命館大学薬学部教授(臨床薬理学担当)
■所属学会
日本内科学会  
日本内分泌学会  
日本糖尿病学会  
日本薬理学会  
日本薬学会  
The Endocrine Society (USA)  
■免許・資格
医師免許  (1983)    内科専門医  (1990)   
■研究テーマ
薬物治療の最適化:ホルモン自己抗体陽性者における臨床検査の再評価
高プロラクチン(PRL)血症の新たな原因「PRL自己抗体によるマクロプロラクチン血症」の基礎的臨床的検討
マクロTSH血症の臨床的、生化学的検討
ホルモンの高感度アッセイ系の確立:免疫系と神経系細胞におけるホルモン分泌調節機構の解明
■研究概要
薬物治療の最適化:ホルモン自己抗体陽性者における臨床検査の再評価

 従来独立した系と考えられていた免疫系、神経系、内分泌系が密接に関係し合っている事が明らかとなり、免疫 - 神経 - 内分泌学 (Immunoneuroendocrinology) という新たな分野が生まれた。各系は同じリガンドと受容体を共有し、互いに影響を及ぼし合っている。本研究者は、Immunoneuroendocrinologyの研究に携わってきており、これまでに以下の事を明らかにしてきた。

(1)高プロラクチン(PRL)血症の新たな原因「PRL自己抗体によるマクロプロラクチン血症」の基礎的臨床的検討:PRLは脳下垂体前葉から分泌される分子量23kDaのペプチドで、生理的には妊娠時に増加し、乳腺の発育と乳汁の産生分泌を促す作用を有している。病的にはPRL産生下垂体腺腫や薬物で高PRL血症を生じ、生理不順や乳汁漏出をきたす。新たに見いだされたマクロプロラクチン血症は以下の特徴を有する。
1、マクロプロラクチン血症は主にPRLとPRL自己抗体とのcomplexである。
2、頻度は非常に高く、一般健常成人の30人に1人。
3、大分子量によるクリアランス低下のため血中に蓄積し、高PRL血症を呈する。
4、マクロプロラクチン血症では高PRL血症にもかかわらず、無月経・乳汁漏出などの臨床症状を呈さない。IgG結合PRLの生物活性が低いためで、血中free PRL値は正常である。ただ、IgGから解離させると同等の生物活性を獲得する。
5、エピトープ(抗体が認識して結合する部位)にはPRL受容体結合部位が含まれ、このためシグナル伝達(Jak2-Stat5)が競合的に阻害される。リン酸化の違いなどが抗原性獲得の原因である可能性がある。
6、ラットにラットPRLを免疫すると自己抗体が産生され、マクロプロラクチン血症と類似の病態モデルが再現される。
以上の結果から、高PRL血症の患者を診た時、まずマクロプロラクチン血症を除外した上で、診断治療を進める事が重要であるという臨床上のメッセージを提言し、徐々に認められつつある。

(2)ホルモンの高感度アッセイ系の確立と免疫・神経細胞におけるホルモン分泌調節機構の解明:本研究者は、従来の測定法に比べ約1000倍高感度の超高感度酵素免疫測定法(EIA)をヒト成長ホルモン(GH)とPRLの系で確立し、基礎的・臨床的に応用してきた。GH超高感度EIAを用いた尿中GH測定は、非侵襲的にGH分泌動態を知る事ができ、 GH分泌不全症の診断や先端巨大症のfollow-upに臨床応用されている。また、この測定系を用いて、ヒトリンパ球がGHを産生・分泌する事、分泌調節は脳下垂体とは異なる事を初めて報告した。

(3)内分泌系ホルモンおよびその分子断片ペプチドの免疫系、神経系における生理的病的役割の解明(自己免疫疾患、アルツハイマー病への関与と治療薬の探索):本研究者は、培養ラット海馬神経細胞を用い、病態生理濃度アミロイドβ蛋白(Aβ)による神経細胞毒性機構を明らかにしてきた。

(4)薬物治療の最適化:ホルモン自己抗体陽性者における臨床検査の再評価:甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体化ホルモンなどなどのホルモンに対しても自己抗体の存在が報告されている。これら自己抗体の存在は臨床検査に影響を与え、過剰なホルモン補充療法が行われる可能性がある。本研究者はこれらホルモン自己抗体のアッセイ系の確立と実態調査に取り組んでいる。
■研究キーワード
成長ホルモン/プロラクチン/マクロプロラクチン/高プロラクチン血症/酵素免疫測定法/アミロイドβ/クロライドATPase/免疫/神経/内分泌/甲状腺刺激ホルモン/マクロTSH血症 
■研究業績一覧  (上位3件までを表示します。一覧表示では、公開対象の全件を表示します。)

著書
Autoimmunity in the pituitary gland and pituitary hormones
Advances in Medicine and Biology (Leon V Berhardt ed.)  Naoki Hattori, Takashi Ishihara, Akira Shimatsu  NOVA Science Publishers, NY, 2011  33-74  2011
Macroprolactinemia: A New Cause of Hyperprolactinemia Due to Anti-Prolactin (PRL) Autoantibodies. New Research on Autoantibodies (Claude T. Petrelli ed.)  Naoki Hattori  NOVA Science Publishers, NY  13-59  2008
神経伝達物質update-基礎から臨床まで(中村重信編)(内分泌系と神経伝達物質)  服部尚樹  中外医学社  106-112  1998
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論文
Anti-TSH autoantibodies in patients with macro-TSH and long-term changes in macro-TSH and serum TSH levels  Naoki Hattori, Takashi Ishihara, Naoki Matsuoka, Takanori Saito, and Akira Shimatsu  Thyroid  in press  2016
A possible cause of the variable detectability of macroprolactin by different immunoassay systems  Naoki Hattori, Kohzo Aisaka, Akira Shimatsu  Clinical Chemistry and Laboratory Medicine  54, 603-608  2016
Variability in the detection of macro TSH in different immunoassay systems.  Hattori N, Ishihara T, Shimatu A  European Journal of Endocrinology  174, 9-15  2016
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研究発表等
Macroprolactin血症の臨床的意義とその特徴 -第3報-  第89回日本内分泌学会  2016/04/23
マクロTSHの血清TSH値への影響:異なったアッセイシステム間の比較検討  第89回日本内分泌学会  2016/04/23
Variable detectability of macro TSH in different immunoassay systems  98th Annual Meeting of the Endocrine Society  2016/04/02
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科学研究費助成事業
科学研究費助成事業データベースへのリンク

研究高度化推進制度
研究推進プログラム   科研費獲得推進型     ホルモン抗体陽性患者における至適薬物治療の判定システムの確立と実務応用   代表   -   2016/06-2017/03   2016   500,000   
研究推進プログラム   若手研究(旧 若手スタートアップ含む)     新規治療薬物モニタリング(TDM)の研究開発   -   国内   2010/06-2011/03   2010   1,000,000   
研究推進プログラム   基盤研究     脳下垂体ホルモンの翻訳後修飾による新たな病態(マクロプロラクチン血症およびプロラクチン 16K Da フラグメント)の解明と薬物治療標的の探索   代表   国内   2010/04-2011/03   2010   700,000   
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■教育業績一覧  (上位3件までを表示します。一覧表示では、公開対象の全件を表示します)

担当授業科目
2016  薬物治療学2  講義
2016  医療薬学実習2  実験・実習・実技
2016  薬物治療学1  講義
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教育活動
Lecture and Practice of physical assessment to UCLA college students  2015/07-
滋賀県立高校連続講座  2015/07-
滋賀県薬剤師会(フィジカルアセスメント)  2015/04-
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■研究分野(ReaD&Researchmap分類)
医療系薬学
薬理学一般
病態検査学
神経内科学
内分泌学
膠原病・アレルギー・感染症内科学