研究者学術情報データベース

（最終更新日 : 2021-03-31 20:04:16）

ホリ　トシユキ
堀　利行
HORI Toshiyuki

所属生命科学部生命医科学科

職名教授

その他所属
1.	生命科学研究科
2.	総合科学技術研究機構理工学研究所

学歴
1.	1988 (学位取得)	京都大学医学博士
2.	～1980	京都大学医学部医学科卒業
3.	～1988	京都大学医学研究科博士課程修了

職歴
1.	2008	立命館大学生命科学部教授
2.	1998 ～ 2008	京都大学大学院医学研究科　血液腫瘍内科学講師
3.	1992 ～ 1998	京都大学ウイルス研究所助手
4.	1988 ～ 1991	米国カリフォルニア州DNAX研究所研究員
5.	1981 ～ 1984	兵庫県立尼崎病院医員
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所属学会
1.		日本分子生物学会
2.		日本癌学会
3.		日本血液学会
4.		日本内科学会
5.		日本免疫学会

資格・免許
1.		日本血液学会血液専門医
2.		日本内科学会総合内科専門医
3.		日本内科学会認定内科医
4.	1980	医師免許

研究テーマ
1.	(1) Warts/Latsを中核分子とするシグナル伝達系の解析

研究概要
がんと免疫の生物学的研究［研究概要］われわれの研究室ではヒトの難治性疾患、特にがんを対象とした細胞生物学の研究を行っています。がんの原因が細胞の増殖や生存を制御するシグナル伝達機構の破綻であることは確かですが、一部のがんを除いて発癌のメカニズムの詳細は不明です。近年、多くのがんでHippo経路というシグナル伝達経路に異常があることが明らかにされました。われわれは、Hippo経路の中核分子であるヒトkpm (LATS2)を最初に遺伝子クローニングして以来、この分子を中心にHippo経路の研究を行ってきました。最終的にはヒトがんの診断と治療に役立つ研究を目標としますが、当面は、単純なモデル動物である線虫からマウスやヒト細胞まで幅広い材料と手法を用いることにより、Hippo経路の未知の制御系の解明を目指します。［研究課題］ (1) TRIM/RBCCファミリー分子NHL-1/TRIM3とHippo経路との関係について Hippo経路は最初にショウジョウバエで発見されました。線虫には完全な形のHippo経路は保存されていませんが、ショウジョウバエのwartsやヒトのLATS2の相同体遺伝子wts-1は存在します。線虫のcDNAライブラリーからyeast two hybrid法を用いて線虫のwts-1と相互作用する分子をスクリーニングし、NHL-1を同定しました。NHL-1はTRIM/RBCCファミリーに属し、哺乳類でそれと相同性が最も高い分子はTRIM3です。このファミリーに属する分子はE3ユビキチンリガーゼの活性をもつことが知られています。これまでに、線虫のNHL-1がWTS-1と相互作用すること、そして哺乳類のTRIM3についてもLATS2と結合し、そのタンパク質レベルでの発現量を増加させ、LATS2の基質である転写活性化因子YAPのリン酸化を促進することが分かりました。その他、NHL-1は、Hippo経路との関係だけでなく、線虫の寿命を延長させるなど、極めて興味深い性質をもつことを見いだしました。このようにNHL-1/TRIM3の重要性が明らかになったことから、この分子を介するユビキチン化やSUMO化の分子機構を中心に解析を進めています。 (2) RASSFのシグナル伝達系の解析 Ras-association domain family（RASSF）はRasエフェクタータンパク質の一つであり、RASSF1-10のファミリーからなります。多くのがんにおいて欠損やサイレンシングの頻度が高く、がん抑制遺伝子と見なされています。われわれは、線虫のRASSF相同体T24F1.3（rasf-1と命名）と相互作用する分子としてRAB-39とF11E6.7（酵母や哺乳類のRif1の相同体）を同定しました。RAB-39は細胞内vesicleの輸送の関わる低分子量Gタンパク質の１つです。線虫を用いて酸化ストレス応答においてこれらが共通のシグナル伝達経路に位置することを示すとともに、RAB-39とRASF-1との相互作用が哺乳類のそれぞれの相同体間においても保存されていることを明らかにしました。一方、F11E6.7/Rif-1は細胞周期のS期のチェックポイントに関わることが知られており、現在、RASSF1Aとの相互作用や機能的な関連性について検討しています。 (3) Th17を標的とした免疫疾患の治療法の開発これまで行っていた免疫の研究はかなり縮小し、IL-17を産生するヘルパーT細胞 (Th17) に関する研究だけを行っています。

現在の専門分野
分子生物学, 病態医化学, 実験病理学, 血液内科学, 免疫学, 膠原病・アレルギー・感染症内科学 (キーワード：内科学、血液学、免疫学、病態医化学、Warts/Lats,、Hippo経路、接触阻止、guanylyl cyclase、樹状細胞、免疫制御)

著書
1.	2008	わかりやすい内科学 │ ,312 (共著)
2.	2006	今日の治療指針 │ ,580-581 (共著)
3.	2001	別冊・医学のあゆみ「CD抗原と疾患」 │ ,29-33 (共著)
4.	1999	Annual Review血液1999 │ ,130-136 (共著)
5.	1997	「遺伝子治療ーその臨床展開と将来」 │ ,166 - 174 (共著)
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論文
1.	2019/11	BCR-ABL and Src Family Kinases Induce YAP Tyrosine Phosphorylation Resulting in Survivin and Cyclin D1 Expression in Chronic Myeloid Leukemia Cells │ Blood │ 134 (Issue Supplement 1),5366 (共著)
2.	2019/11	BCR‑ABL induces tyrosine phosphorylation of YAP leading to expression of Survivin and Cyclin D1 in chronic myeloid leukemia cells │ Int. J. Hematol. │ 110 (5),591-598 (共著)
3.	2017	TSLP-activated dendritic cells induce human T follicular helper cell differentiation through OX40-ligand │ J.Exp. Med. │ 14,1529-1546 (共著)
4.	2015	Opposing roles of Dectin-1 expressed on human plasmacytoid dendritic cells and myeloid dendritic cells in Th2 polarization. │ J. Immunol. │ 195 (4),1723-1741 (共著)
5.	2014	Human CD141+ Dendritic Cells Induce CD4+ T Cells To Produce Type 2 Cytokines │ J. Immunol. │ 193 (9),4335-4343 (共著)
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学会発表
1.	2019/12/04	FLT3-ITD+ 急性骨髄性白血病における Survivin発現機構の解析 (第42回日本分子生物学会年会)
2.	2019/10/12	Tyrosine phosphorylation and activation of YAP is involved in tumorigenic growth of CML cells (第81回日本血液学会学術集会)
3.	2019/09/26	CML細胞におけるBCR-ABLの下流シグナルの解析 (第78回日本癌学会学術総会)
4.	2018/11/28	Hippo経路因子LATS2のユビキチン化制御機構の解明 (第41回日本分子生物学会年会)
5.	2018/11/28	慢性骨髄性白血病(CML)細胞におけるSurvivin発現の分子機構 (第41回日本分子生物学会年会)
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科学研究費助成事業
1.	2011 ～ 2014/03	線虫を用いたRASSFと相互作用するチェックポイント分子の探索 │ 基盤研究(C)
2.	2008 ～ 2011/03	白血病におけるkpm（Lats2）発現異常の分子病態 │ 基盤研究(C)

共同・受託研究実績
1.	2009/09 ～ 2010/03	Guanylyl cyclaseシグナルを介する免疫応答の制御 │ 受託研究

研究高度化推進制度
1.	2019/04 2020/03	研究支援制度分類：研究推進プログラム種目：科研費獲得推進型造血器腫瘍におけるYAPのチロシンリン酸化とSurvivin発現の分子機構
2.	2018/04 2019/03	研究支援制度分類：研究推進プログラム種目：科研費獲得推進型造血器腫瘍におけるYAPのチロシンリン酸化とSurvivin発現の解析
3.	2017/04 2018/03	研究支援制度分類：研究推進プログラム種目：科研費獲得推進型造血器腫瘍におけるYAPのチロシンリン酸化とBIRC5発現の意義
4.	2016/07 2017/03	研究支援制度分類：研究推進プログラム種目：科研費獲得推進型 Hippo経路を制御する脱ユビキチン化酵素の系統的解析
5.	2011/08 2012/03	研究支援制度分類：研究推進プログラム種目：基盤研究ヘルパーT細胞分化におけるHippo経路分子Lats2の役割

教育活動

●その他教育活動上特記すべき事項

1.	2009/06 ～ 2009/07	高大連携講義：高大連携協定校プログラムにおいて高校3年生を対象として「人間の体の仕組みと病気について考える」というタイトルのWeb講義を実施し、授業中の質疑応答および講義修了後のレポートの提出と採点により生徒たちとの意
2.	2008/10 ～ 2008/10	高校等の模擬講義：兵庫県立西宮高校にて、高校2年生を対象として「医学と生命科学の間」というタイトルで模擬講義を担当し、その後質疑応答によって生徒たちと意見交換をした。
3.	2015/11 ～ 2015/11	高校等の模擬講義：立命館守山高校「理系デモンストレーションデイ」を担当した。
4.	2014/09 ～ 2014/09	高校等の模擬講義：「がん」について考える
5.	2014/09 ～ 2014/09	高校等の模擬講義：滋賀県立石山高校の生徒たちを対象に模擬講義を行った。
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研究者からのメッセージ
1.	病態細胞生物学研究室 2008年４月に発足した新しい研究室です。がんと免疫が主たる研究テーマですが、とくに最近は、自分たちが遺伝子クローニングしたヒトkpm/Lats2を手がかりにして細胞のがん化とその進展について解析を進めています。

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立命館大学生命科学部生命科学科病態細胞生物学研究室