オカノ トモノブ
岡野 友信
OKANO Tomonobu
所属 薬学部 薬学科
職名 教授
言語種別 日本語
研究概要 薬物の効果発現や副作用を予測するためにはその生体内動態を把握することが重要である。生体での臓器と同じ機能を保持した細胞や膜での取り込み実験は、その臓器独特の薬物の動態を正確に捉えることができる。

内服薬の多くは小腸の管腔から上皮細胞を経て血管に吸収され、作用部位に達し効果を発現した後、肝臓で代謝を受けるなどして腎臓の血管から尿細管に排泄される。これら薬物の生体内動態を研究するために、動物の体全体を使うWhole―body法、摘出臓器を用いる還流法(肺、心臓、肝臓、胃小腸など)、培養細胞を用いる細胞レベルの実験が行われている。しかし薬物輸送の方向性や駆動力を精査するためには膜レベルの研究も必要とされる。小腸や腎尿細管の上皮細胞の管腔側の膜(刷子縁膜)と血管側の膜(側底膜)を別々に単離精製し、膜小胞を調製し、薬物(対照として栄養物質も)の経上皮細胞輸送の機構解明を試みた。
小腸の上皮細胞では以下のようなことが判明した。
小腸の上皮細胞管腔側の膜には、1)グルコースやアミノ酸の輸送担体の他に、アミノ酸が複数結合したペプチドの輸送担体が存在すること。2)ペプチドはH+(プロトン)と共輸送され、H+勾配がペプチドの能動輸送の駆動力となっていること。3)H+勾配は上皮細胞管腔側の膜に存在するNa+/H+交換輸送系によって形成維持されていること。4)アミノ基、カルボキシル基、ペプチド結合を有するペプチド類似構造の両性イオン型の薬物(経口セファロスポリン、ACE阻害剤、抗ガン剤など)はペプチド輸送担体を介して上皮細胞に取り込まれ血管に吸収されること。
また腎尿細管における有機アニオン(注射用セファロスポリンをはじめとする多くの薬物)、有機カチオン(プロカインアミド、テトラエチルアンモニウム、シメチジン、オフロキサシン)の排泄機構について精査した。上皮細胞内は、Na+/K+ATPaseが2個のK+を取り込み、3個のNa+を汲み出すことにより負のポテンシャルを保持している(-70mv)。有機アニオンが血管側から(0mv)から、相対的に負のポテンシャルを持つ細胞内に取り込まれることや、細胞内に取り込まれた有機カチオンが相対的に正のポテンシャルである尿細管腔(-5mv)に出ていくにはエネルギーを必要とする。
腎の上皮細胞で得た薬物の経上皮細胞の知見は、1)有機アニオン性薬物は、血管側の膜から細胞内の生体由来のグルタール酸などと交換輸送され、ポテンシャルに逆らって(細胞内負)上皮細胞に入り、管腔側の膜ではポテンシャル感受性の輸送系により腎尿細管に排泄される。2)有機カチオン性薬物は、血管側の膜からポテンシャル感受性の輸送系により上皮細胞に入り、管腔側の膜に存在するポテンシャル非感受性のH+との交換輸送により能動的に排泄される。3)管腔側の膜には小腸同様ペプチドの輸送担体が存在し、一部の両性イオン型薬物は、この系により腎尿細管で再吸収されている。その他高血圧や腎障害の個体から得られた生体膜においても多くの知見が得られている。